La fluoxétine, plus
connu sous le nom de Prozac®, est le médicament le plus prescrit au
monde pour le traitement de la dépression. Le succès de la
fluoxétine est du au fait qu’elle soit aussi puissante que les
tricycliques, mais présente moins d’effets secondaires et
d’intolérances dus à son profil sélectif.
- Découverte
La fluoxétine a été
découvert en 1986 par le laboratoire pharmaceutique Eli Lilly and
Company. Il fut commercialisé sous le nom de Prozac® en 1986 aux
Etats-unis et deux ans plus tard en France.
- Demi-vie et métabolite
Le
foie métabolise la fluoxétine en norfluoxétine, son métabolite
actif qui est également un inhibiteur sélectif de la sérotonine et dont la
demi-vie est encore plus longue.
La
demi-vie d'élimination de la fluoxétine est de 4 à 6 jours et
celle de la norfluoxétine est de 4 à 16 jours. Ces longues
demi-vies entraînent une persistance du produit dans l'organisme
pendant 5 à 6 semaines après l'arrêt du traitement. Certains
scientifiques
considèrent que ces longues demi-vies est liée à son efficacité
thérapeutique mais aucune preuve n'a été démontrée.
- Sélectivité
La fluoxétine est un
inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine. Il augmente
la concentration de sérotonine dans plusieurs zones du cerveau sans
affecter les autres neurotransmetteurs.
1. Fixation aux transporteurs pré-synaptiques
In vitro
Les analyses de liaison
in vitro ont montré que la fluoxétine possède une forte
affinité pour les transporteurs SERT impliqués dans la recapture de
la sérotonine. Elle possède donc une action antagoniste* car elle
empêche la sérotonine de se fixer à ces transporteurs et donc à
être recapturé par le neurone pré-synaptique. En outre, elle
possède une faible affinité pour les transporteurs impliqués dans
la recapture des autres monoamines.
Ce tableau montre
qu'une faible concentration de fluoxétine (5,2 x 10-8 M) est
nécessaire pour inhiber les transporteurs SERT alors qu'une
concentration beaucoup plus importante (1 à 1,5 x 10-5 M) est
nécessaire à l'inhibition des transporteurs à noradrénaline et
dopamine.
In
vivo
Les études in vivo montrent que l’administration de fluoxétine induit une réduction de 57% de la recapture de la sérotonine par rapport aux tests contrôles, mais n’affecte pas la recapture de la noradrenaline ou de la dopamine.
2. Fixation aux récepteurs
In vitro
D'autres analyses de liaison in vitro montrent que la fluoxétine possède une faible affinité pour les récepteurs 5-HT1 et également pour les récepteurs à dopamine et adrénergiques. L'absence d'inhibition pour les récepteurs 5-HT permet donc la propagation de l'influx nerveux dans le neurone post-synaptique.
Les TCA
(antidépresseurs tricycliques) présentent quant à eux une plus
grande affinité pour certaines récepteurs de monoamines, ce qui
leur confèrent de nombreux effets secondaires.
- Mode d’action
Le Prozac présente un
double mode d’action pour augmenter la quantité de sérotonine
dans le cerveau, mais un même intermédiaire : le microARN* miR-16.
1. Inhibition de la recapture de la sérotonine
Comme nous l'avons
montré dans les études précédentes, la fluoxétine inhibe la
recapture de sérotonine en se fixant sur les transporteurs SERT
pré-synaptiques. La sérotonine reste donc plus longtemps dans la
fente synaptique, ce qui augmente l’activation des récepteurs
5-HT.
L’utilisation
d’outiles bioinformatiques a montré que ce miR-16 possède une
séquence complémentaire à l’ARNm de SERT et inhibe la traduction
des protéines SERT.
L'action de la
fluoxétine sur miR-16 a été démontrée sur deux souris servant de
modèles de dépression. Les tests réalisés sont : le test de
la nage forcée (FST) et le stress chronique léger (UCMS). Les
souris souris exposées pendant 6 semaines à un stress chronique
léger présentent les symptômes suivants, assimilés à un état
dépressif : perte de poids, préférence pour les aliments
sucrés et hyperactivité. Le traitemement au Prozac permet de
diminuer ces symptômes. En effet, en augmentant la maturation du
micro ARN miR-16 grâce à son précurseur pré/pri-miR-16, la
fluoxétine provoque l'augmentation de la quantité de miR-16 dans
les cellules sérotonergiques (qui synthétisent la sérotonine). La
traduction de ces protéines est inhiber par miR-16, ce qui induit
une diminution de la quantité de transporteurs SERT au niveau des
synapses.
2. Augmentation de la production de la sérotonine
Sous l’action de la
fluoxétine, les cellules sérotonergiques du cerveau des souris
produisent une molécule signal appelée S100β qui est transmise aux
cellules noradrénergiques (qui synthétisent la noradrénaline). Ce
signal diminue la quantité de miR-16 dans ces neurones, ce qui
provoque l’activation des fonctions sérotonergiques de la cellule.
Les cellules noradrénergiques deviennent alors progressivement
mixtes, c'est-à dire qu’elles peuvent synthétiser à la fois de
la noradrénaline et de la sérotonine.
- Etudes précliniques
De nombreuses études
précliniques* ont démontré les effets antidépresseurs du Prozac
sur des modèles animaux de dépression :
- Test de la nage forcée (FST)
- Stress chronique léger (CMS)
- Impuissante acquise (LH)
Les test suivants ont été réalisés
sur des souris et des rats mis en condition de stress.
1. Test de la nage forcée
Lors de ce test,
l’immobilité de l’animal est considéré comme un comportement
de désespoir, qui est un comportement dépressif habituel. La prise
de fluoxétine réduit l’immobilité de l’animal et par
conséquent son « état dépressif ».
ce test a été effectué sur des rats Sprague Dawley et des souris BALB/c. On peut remarquer que selon la souche utilisée, les résultats obtenus présentent des variations, l’effet antidépresseur de la fluoxétine dans le FST semble donc être dépendant de la souche animale. Cela peut s'expliquer par la diversité du patrimoine génétique de chaque individu. L’identification des gènes résistants aux traitements de la fluoxétine permet donc de comprendre la pathophysiologie* de la dépression.
ce test a été effectué sur des rats Sprague Dawley et des souris BALB/c. On peut remarquer que selon la souche utilisée, les résultats obtenus présentent des variations, l’effet antidépresseur de la fluoxétine dans le FST semble donc être dépendant de la souche animale. Cela peut s'expliquer par la diversité du patrimoine génétique de chaque individu. L’identification des gènes résistants aux traitements de la fluoxétine permet donc de comprendre la pathophysiologie* de la dépression.
2. Stress chronique léger
3. Bulbectomie olfactive
La bulbectomie
olfactive chez les rats induit des changements comportementaux et neurochimiques en
lien avec la dépression, tels la capacité motrice, les troubles
cognitifs et les dysfonctionnements noradrénergiques et
sérotoninergiques. Le traitement à la fluoxétine rétablit ces
troubles.
Conclusion (Lien
entre sérotonine et dépression) :
Dans le système
nerveux central, la sérotonine agit sur divers neurones (à
noradrénaline, à dopamine, à GABA etc…) de telle sorte la
perturbation des neurones sérotoninergiques entraîne la
modification de nombreux réseaux neuroniques et altèrent les
nombreuses fonctions qu’ils contrôlent (sommeil, prise
alimentaire, etc…)
Merci pour cet article
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